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米国では、毎日90人以上が処方薬や違法なオピオイドによる過剰摂取で死亡しています。この問題の本質は、耐え難い痛みを管理するために多くの人々が頼っているオキシコドン、フェンタニル、モルヒネ、ヘロインのようなオピオイド薬にも、ユーザーを気分を良くさせる化学的性質があり、虐待や中毒につながることです。これは、オピオイドが不正確で、痛みを和らげるヒト細胞上の受容体だけでなく、中毒を引き起こす受容体も活性化するために起こります。
幸いなことに、科学者たちはこの問題に目を覚ました。木曜日に、国際チームはいかなる副作用もなく痛みを和らげる新しい種類のオピオイド薬を作成するための画期的な一歩を発表した。
木曜日にジャーナルに掲載された論文の中で 細胞 彼らは、細胞の痛みを緩和する受容体 - カッパ - オピオイド受容体に結合する化合物を開発するために、オピオイド受容体の3Dイメージングを使用したことを報告しています - なしで 薬の感触、中毒性の効果を誘導する受容体に結合する。彼らがこれを完成させることができれば、彼らは理論的にはオピオイドの危機を悪化させることなく疼痛を治療する新しいクラスのオピオイド薬を作り出すことができます。
ノースカロライナ大学薬理学教授、ブライアンロス博士は、「この論文で示したように、私たちが期待していた特性を持った新しい薬のような分子（候補薬など）を設計することができました。 Carolinaとその論文の著者の一人は、こう語っています。 逆.
「今後、私の研究室や他の研究室は、より安全で効果的な鎮痛剤の作成を助けるためにこの構造を使用するでしょう。」
科学者たちは、カッパオピオイド受容体がオピオイド薬に結合されると活性になり、痛みの知覚を変えるように脳に信号を送ることをすでに知っていました。研究では、Rothと彼のチームは、活性化状態のカッパオピオイド受容体の3D画像を取得し、それからそれらの情報を使って薬のような化学物質を合成しました。 のみ この受容体を活性化します - そして望ましくない副作用を引き起こす他の受容体のどれもではありません。
受容体を活性状態で画像化することは、活性状態と不活性状態との間で行ったり来たりして切り替えることができるため、特に難しい。この問題を解決するために、研究者らは独特の解決策を思い付いた。彼らは抗体と薬のような化合物を用いて受容体を活性状態に安定化させた。
研究はまだ非常に初期の段階にあり、研究者は新しい薬を市場に出すことからの道を離れていますが、この論文は化学物質をk-オピオイド受容体のみに結合させる方法を見出す努力における重要な進展を表します他の人にはありません。
「これはカッパオピオイド受容体の3次元活性状態構造に関する洗練された研究です」と、ベルリン自由大学の麻酔科教授Christoph Stein博士は述べています。 逆 。スタインはこの研究には関与していなかったが、彼はまた中毒性のないオピオイドの開発にも取り組んできた。科学者はこれまで活性状態でこれらの受容体の構造を得ることができなかったので、この論文はこの分野における特に重要な進歩を表すと彼は言う。
そうは言っても、スタイン氏によれば、この研究は人間や動物では行われておらず、研究者が同定した受容体は設計されたものであるため、天然の受容体も同様に作用するかどうかは不明です。さらに、彼は、医薬品開発者がすでにカッパオピオイド受容体に偏っているオピオイドを作ろうとしていることを指摘しています、そしてこれらはまだ中毒性ではない医薬品に至っていません。
それでも、チームは彼らの仕事が将来成果をもたらすことを期待しています。
最新のオピオイド薬（OxyContinやVicodinなど）は3つのオピオイド受容体をすべて活性化するため、これらの結果はカッパオピオイド受容体に対する選択性が改善された新規薬物に変換されると期待しています。ロスの研究室の研究員で、論文の著者の一人であるダニエル・ワッカー博士は次のように述べています。 逆.
「我々はまた、化学者がどのようにして現在の薬物療法を修正してκ-オピオイド受容体の特異的な下流のシグナル伝達を標的とすることができるかを示している。
Wacker氏は、カッパオピオイド受容体は薬物研究では無視されているトピックであり、彼と彼の同僚はそれに焦点を当てたいと考えていると指摘している。
「鎮痛薬の改善だけでなく、現在の常習者のオピオイド依存との闘いに役立つ可能性のある薬物の設計においても、これは無視されてきた目標でした」と彼は言います。
抽象： ｋ－オピオイド受容体（ＫＯＰ）は、幻覚作用、不快作用、および鎮痛作用を有するオピオイドの作用を媒介する。幻覚および不快効果を欠くＫＯＰ鎮痛薬の設計は、ＫＯＰアゴニスト作用の不完全な構造的および機構的理解によって妨げられてきた。ここでは、強力なエポキシモルフィナンオピオイドアゴニストMP1104および活性状態安定化ナノボディとの複合体におけるヒトKOPの結晶構造を提供します。不活性状態と活性状態のオピオイド受容体構造を比較すると、結合ポケットならびに細胞内および細胞外領域における実質的な立体構造変化が明らかになる。大規模な構造解析と実験的検証は、まとめてKOP薬理学、機能、バイアスシグナル伝達の構造決定因子を解明する、大規模な構造再配列とトランスデューサー結合を伝播する重要な残基を明らかにします。これらの分子的洞察は、より安全でより効果的なk-オピオイド受容体治療薬の構造誘導設計を加速することを約束する。