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デザイナー療法は特定の疾患に合わせた治療法であり、「神経変性疾患」として知られる神経系疾患のグループよりも新しい治療法の必要性はどこにもありません。
アルツハイマー病やパーキンソン病など、これらの疾患の多くは一般的でよく知られています。しかし、いくつかは非常にまれな、欠陥遺伝子の結果である遺伝的疾患です。これらすべての疾患において、誤って折り畳まれる変異型タンパク質はニューロンの変性および死を引き起こす。効果的な治療戦略の1つは、不正なタンパク質が作られるのを防ぐことです。
脊髄小脳性運動失調症７型（ＳＣＡ７）は、眼を含む脳の様々な部分の神経が変性し、それが失明および歩行、会話、および平衡化の困難をもたらすそのような疾患の１つである。 SCA7は主に遺伝します - それはあなたが病気を引き起こすために突然変異の1つの悪いコピーをただ必要とすることを意味します。この病気は、アタキシン7遺伝子をコードするDNAの短い部分が誤って繰り返されたときに起こります - 本の中の単語が2、3回印刷されるように。この場合、ＤＮＡ配列の３つの化学単位（Ｃ − Ａ − Ｇ）が何度も繰り返される。
1991年に、私はこれらのDNA反復によって引き起こされる病気に魅了されました。私は、X連鎖性脊髄性脊髄性筋萎縮症と呼ばれる人間の病気の原因となる最初のCAGリピート変異を発見しました。これらの疾患に焦点を当てるために、私は神経遺伝学者、すなわち遺伝性神経疾患を専門とする遺伝学者になることにしました。
最近の論文で、私の同僚と私は、目の中の神経変性の進行を止めるために突然変異タンパク質の生産を阻止する方法を説明します。この戦略が進行性の神経変性疾患の予防に広く適用できることを願っています。
DNA反復が病気を引き起こす方法
ＳＣＡ７を有する患者は、それらのアタキシン－７遺伝子のうちの１つにおいて少なくとも３７個のＣＡＧ反復の列を有する。 ＳＣＡ７は優性遺伝遺伝病であるため、罹患ＳＣＡ７患者の各小児は突然変異遺伝子を遺伝しそして障害を発症する可能性が５０％である。
ataxin-7タンパク質は、遺伝子のDNAをメッセンジャーRNAに転写するタンパク質の大規模なコレクションの一部です。 CAG配列が37反復を超えて伸びると、それはアタキシン-7タンパク質を「ミスフォールド」させるので疾患を引き起こす。この変異した変異タンパク質はその後脳および眼の神経細胞に蓄積し、それらを破壊する。偶然にも、SCA7におけるミスフォールドタンパク質の蓄積は、異なるものではあるがミスフォールドタンパク質が患者の脳に蓄積する、アルツハイマー病とパーキンソン病で起こる分子問題とまったく同じタイプのものです。
それが彼らの病気に来るときSCA7患者は二重襲撃に苦しみます。 SCA7患者に運動失調症 - 歩行や会話のような協調運動を実行する能力の喪失 - を引き起こす原因となる小脳および脳幹のニューロンの変性に加えて、それはまたそれらが盲目になることを引き起こします。
現時点でSCA7を治療するための薬物はなく、そしてこの病気は容赦なく進行するので、病気の重症度に応じて、発症後10〜25年で患者は病気に屈します。 SCA7はあらゆる年齢層で症状を引き起こすことがあり、多くの患者は若い成人、10代の若者、あるいは子供でさえも発症します。
私の研究室や他の研究グループはSCA7の治療法を開発しようとしています。この状態は中毒性の原因となるタンパク質の蓄積に起因するので、我々は一つの効果的な治療戦略は突然変異タンパク質をこれまでに作られないようにブロックすることであろうと推論した。
新しいタイプの薬
ヒトまたは他のあらゆる生物におけるすべての遺伝子と同様に、アタキシン-7疾患遺伝子DNAは最初にメッセンジャーRNA（mRNA）分子に転写されなければならない。次いで、ｍＲＮＡが一度に１アミノ酸ずつ翻訳されて、アタキシン－７タンパク質が産生される。
病気のタンパク質が生産されるのを防ぐ一つの方法は、mRNAがタンパク質に翻訳される前にmRNAを破壊することです。研究者たちはRNAを破壊するためにさまざまな技術に取り組んできました。主なアプローチは2つあります。我々が使用しているもの、つまり効果的であることが証明されているものは、実験室で合成されアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはASOとして知られている短いDNAセグメントに依存しています。
ＡＳＯは、標的ＲＮＡと完全に一致する配列を用いて合成される短いＤＮＡのストレッチである。細胞内で、ＡＳＯは標的ｍＲＮＡに結合し、潜在的に外来性で破壊されていると認識されている二本鎖、ＤＮＡ − ＲＮＡハイブリッド分子を形成する。私たちの最新の出版物では、私たちはアタキシン7 RNAと一致するASOを作成し、それがマウスの網膜変性を治療できるかどうかをテストしました。これらのマウスは、ヒトＳＣＡ７遺伝子変異を用いて操作され、そしてそれらのヒトの対応物と全く同様に、網膜変性を発症しそして盲目になることが知られていた。
眼が接近しやすく、眼球の大部分を形成するゼリー状物質である硝子体液に直接注射することによってASOを送達することができるので、私たちは最初に眼疾患に焦点を当てることにしました。
ブロッキング失明
我々の研究では、我々は一方の眼にアタキシン-7 ASOを注射し、他方の眼に無作為対照ASOを注射した。我々は、アタキシン-7ASOを注射した眼が、対照眼とは異なり、見る能力を保持していることを見出した。視力が良くなったのか悪くなったのかをマウスにたずねることはできないので、網膜ニューロンが光刺激にどのように反応するかを測定して、視力が改善されたか悪化したかを判断しました。
予想通り、より良い視力は低レベルのアタキシン-7 mRNAおよびミスフォールドタンパク質のより少ない蓄積と相関していた。重要なことに、視力喪失の発症後にASOを投与することが視力のさらなる悪化を予防するかどうかもテストしました。私達の結果は私達の処置が盲目を止め、さらには逆転させるかもしれないことを示唆している。
疾患発症前にSCA7を発症する危険性のある個人に対して遺伝子検査を実施できるので、眼の損傷を防ぐために、症状が現れる前にヒトSCA7患者で治療を開始することが可能であるはずです。さらに、ＳＣＡ７眼疾患の治療における成功は、ＳＣＡ７脳変性を治療するために同じＡＳＯアプローチを使用することもまたうまくいくかもしれないことを示唆する。
我々が開発した治療法はSCA7患者に限定されていますが、より一般的な神経変性疾患において折りたたまれていないタンパク質を生成するRNAを標的とするASOの使用の概念は世界中の研究室で進行中です。これはLou Gehrig病としても知られています。
小児期発症型の脊髄性筋萎縮症の治療薬としてのASO療法（Spinraza）の最近の成功を考えると、ひとたびヒト特異的アタキシン-7 ASO薬が完成し、以下のことが示されたならば、我々はSCA7患者における臨床試験に進むことができると期待安全です。
ASOおよび関連療法の出現は、医学的研究が今後10年から20年以内に多くの神経変性疾患に対する強力な新しい治療法を生み出す可能性があることを示唆しています。 2050年までに米国だけで2000万人以上の人々がそのような病気に苦しむと推定が予測しているように、これらの努力は必然的に必要とされています。
この記事は、もともとAlbert La SpadaによるThe Conversationに掲載されたものです。ここで元の記事を読んでください。