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100万人を超える女性がBRCA1とBRCA2の遺伝子検査を受けています。これらの遺伝子の突然変異によって早期発症型の乳がんと卵巣がんのリスクが劇的に増加する可能性があります。しかし、多くの女性にとって、テスト結果はあいまいです。それは、特定の遺伝的変異がどこに無害であるのか、あるいは癌を引き起こすのかが明らかではないからです。
BRCA1は最初に発見された癌素因遺伝子の1つであり、20年以上にわたって研究されてきました。この遺伝子はDNA損傷を修復するタンパク質を産生し、そうでなければ腫瘍の形成につながる可能性があります。その発見以来、研究者や臨床医はBRCA1の多くの遺伝的変異を同定してきましたが、これらのほとんどについて、それらが遺伝子の機能を損ない癌のリスクを高めるかどうか、あるいは完全に無害かどうかはわかりません。
私たちの研究チームは、個人の遺伝情報を使って医療を処方する、ゲノム医療の新興分野で働いています。我々は、そのような「不確定な意味の変種」が遺伝子検査の有用性とゲノム医学への展望を制限することを認識した。遺伝子検査が集団全体に拡大されるにつれて、BRCA1および他の「医学的に実用的な」遺伝子の不確実な変異体の数が指数関数的に増加すると予想されるので、問題が悪化する可能性があることを我々は知っている。
研究では、不確定な意味のこれらの変種によってもたらされる課題を解決するためにCRISPRゲノム編集を適用することに着手した。この技術により、私たちのような研究者は人間の遺伝子をいじくり回すことができるので、CRISPRは非常に大きな可能性を秘めています。 CRISPRは私達が私達のDNAに非常に特定の変更、「編集」をすることを可能にします - 従って「ゲノム編集」というフレーズ。
CRISPRを使用して疾患を治療することを試みている多くの研究がありますが、それは皿に成長するヒト細胞に特定の突然変異を導入するのにも使用できます。それらが遺伝子の機能不全を引き起こすかどうか。
我々の研究では、我々は意図的にヒト細胞内のBRCA1遺伝子の約4,000の異なる変異体、この遺伝子の最も重要な領域のほぼすべての可能な変異体を設計するためにCRISPRゲノム編集を使用した。重要なことに、我々が使用したヒト細胞の生存は、BRCA1遺伝子の完全な機能に依存しています。結果として、BRCA1遺伝子の機能を破壊する突然変異を含む細胞は生存することができませんでした。一方、BRCA1遺伝子の機能に影響を及ぼさなかった変異を含む細胞はまさに罰金でした。 DNAシーケンスを使用して、我々はどの突然変異が細胞死対細胞生存に関連しているかを追跡しました。
細胞死を引き起こした変異を癌のリスクを増加させることが知られている変異体と比較したとき、我々はそれらが同じであることに気づいた。これは私達に皿の細胞のこれらの変形の行動が人間の癌の危険性の予測であったと言う確信を与えた。
科学者たちは長年にわたってBRCA1の変異体を試験するために実験室アッセイを使用してきたが、我々の研究は3つの理由で異なっている。
まず、我々はこれまでにテストされたものよりもはるかに多くの変種をテストしました。
第二に、歴史的に、BRCA1変異体は「文脈から外れた」遺伝子、具体的にはそれがどのように発現されるかを調節する周囲の配列ではなくBRCA1タンパク質をコードするDNA配列のみを研究する遺伝子において試験された。 CRISPRは、私たちが初めて、ヒトゲノム自体の中に突然変異を作り出しそしてテストすることを可能にします。
最後に、乳がんや卵巣がんのリスクが増加するかどうかを判断できる患者さんに見られる何百というBRCA1の亜種について、CRISPR研究に基づく予測はほぼ完全に正確です。すなわち、我々のアッセイにおける細胞生存と両立する変異は患者において良性であり、一方我々のアッセイにおける細胞生存を損なう変異は癌の危険性を引き起こす。これは、これまでに観察されたことはないが必然的に起こるであろう他の変異体についての我々の予測に対する確信を我々に与える。特にますます多くの女性がこの遺伝子における突然変異についてスクリーニングされる。
人間の研究から得られた「ゴールドスタンダード」データとのこの強い一致のために、我々は我々の結果がBRCA1の解釈が難しい異形を持つ女性により良い答えを提供するために使われることができると予測する。これには、癌のリスクが高いが、以前は遺伝子検査で見逃されていた多くの女性が含まれます。これらの女性にとって、彼らの突然変異が何を意味するかについてのこの知識は彼らが受ける医療に決定的に情報を与えるかもしれません。
この記事は、Jay Shendure、Greg Findlay、およびLea StaritaによってThe Conversationに掲載されたものです。ここで元の記事を読んでください。